第一篇 基本原理与方法学 001
第1章 现代抗癌药物发现：整合靶标、技术和治疗手段的个性化药物 003
1.1 引言：变化的时代 003
1.2 成功和局限 003
1.2.1 细胞毒性药物 003
1.2.2 新型分子抗癌药物 004
1.3 分子靶向治疗面临的挑战 009
1.4 面对肿瘤药物发现和发展的挑战 011
1.5 综合的小分子药物发现和发展 014
1.6 新的分子靶点：可以成药的癌症基因组和表观基因组 015
1.7 从药物靶点到候选药物开发 020
1.7.1 药物发现方法总述 020
1.7.2 命中化合物和先导化合物的产生 022
1.7.3 先导化合物性质分析和多参数优化 025
1.8 分子靶向癌症治疗的案例分析 028
1.8.1 伊马替尼和达沙替尼 028
1.8.2 索拉非尼 028
1.8.3 维罗非尼 028
1.8.4 HSP90抑制剂17-AAG和NVP-AUY922 029
1.8.5 ABT-737和Navitoclax 029
1.9 生物标志、药理学逐位追踪和临床研发 031
1.10 结论和展望：朝着个性化的分子抗癌药物发展 033
1.11 信息公开 036
参考文献 036
第2章 药物基因组学和个体化用药在癌症治疗中的应用 049
2.1 简介 049
2.2 人体对药物反应多样性的分子基因组学基础 049
2.2.1 种系多态性 049
2.2.2 体细胞突变 051
2.3 遗传药理学发现、确认和应用的方法学研究 051
2.3.1 候选基因相关研究 051
2.3.2 全基因组关联研究（GWASs）和深度测序 052
2.3.3 遗传药理学检测的临床应用 052
2.3.4 伴随式诊断的发展 053
2.4 治疗响应中重要的临床遗传药理学标志 054
2.4.1 治疗响应中临床上重要的种系标志 054
2.4.2 临床上治疗响应重要的体细胞标志物 060
2.5 结论 068
参考文献 068
第3章 天然产物化学和抗肿瘤药物发现 083
3.1 引言 083
3.2 抗肿瘤天然产物及其药物 084
3.2.1 依西美坦 084
3.2.2 氟维司群 085
3.2.3 黄酮类化合物 086
3.2.4 贝沙罗汀 087
3.2.5 埃博霉素 088
3.2.6 美登素 090
3.2.7 格尔德霉素 091
3.2.8 UCN-01 092
3.2.9 喜树碱 092
3.2.10 灵菌红素 094
3.2.11 氮杂胞苷 095
3.2.12 FK-228 096
3.2.13 Hemiasterlin 099
3.2.14 软海绵素 100
3.2.15 曲贝替定 101
3.3 展望 102
参考文献 103
第4章 结构生物学和抗肿瘤药物设计 110
4.1 引言 110
4.2 结构生物学方法 111
4.2.1 蛋白质表达和纯化 111
4.2.2 结晶和数据采集 112
4.2.3 结构测定 113
4.2.4 小角X射线散射 113
4.2.5 核磁共振 114
4.3 结构生物学和基于结构的药物设计 114
4.4 运用X射线晶体学进行片段筛选 116
4.5 案例—蛋白激酶B抑制剂：从苗头片段到临床候选药物 117
4.5.1 引言 117
4.5.2 生物学及其原理 117
4.5.3 苗头化合物的确证 118
4.5.4 实例1：化合物1到临床候选药AT13148的优化 119
4.5.5 实例2：化合物2到候选化合物AZD5363的优化 122
4.6 结论 125
参考文献 125
第二篇 实验室与临床上用的药物 129
第5章 替莫唑胺：从细胞毒素到分子靶向药物 131
5.1 引言 131
5.2 咪唑四嗪和米托唑胺 132
5.3 从米托唑胺到替莫唑胺 134
5.4 替莫唑胺的化学合成 136
5.5 替莫唑胺早期临床试验 137
5.6 替莫唑胺的作用模式 138
5.6.1 化学激活 138
5.6.2 替莫唑胺与DNA的相互作用及修复过程 140
5.7 MGMT基因表观遗传学的沉默 142
5.8 新型替莫唑胺类似物 142
5.9 总结：替莫唑胺，靶点，分子靶点，确证的靶点 144
参考文献 145
第6章 替莫唑胺：发明专利及风险 148
6.1 引言 148
6.2 美国专利5260291（1993）的历史 149
6.3 癌症研究科技有限公司等（原告）vs 巴尔实验室股份有限公司等（被告） 151
6.4 裁决 154
6.5 上诉 155
6.6 结论 156
6.7 致谢 156
参考文献 157
第7章 新一代治疗癌症的细胞靶向药物 158
7.1 引言 158
7.2 vintafolide（MK-8109或EC145）：新型的靶向叶酸的长春花生物碱 160
7.3 F14512：精胺偶联的表鬼臼毒素 164
7.4 总结 167
参考文献 168
第8章 DNA修复作为治疗靶点 172
8.1 简介 172
8.1.1 靶向DNA的癌症治疗 172
8.1.2 DNA修复对肿瘤的作用 173
8.1.3 抑制DNA修复治疗肿瘤 173
8.2 O 6-烷基鸟嘌呤DNA烷基转移酶 173
8.2.1 DNA烷化剂的研究进展和作用机制 173
8.2.2 O6-烷基鸟嘌呤DNA烷基转移酶在DNA修复和烷化剂耐药中的作用 174
8.2.3 AGT抑制剂的研究进展：临床前数据 175
8.2.4 AGT抑制剂的临床试验 176
占位居中
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