表观遗传学(原书第二版) （美）C.D.阿利斯等（C.David Allis) 方玉达等译

表观遗传作为与基因组序列无关的基因组功能调控重要途径，是后基因组时代生命科学的研究热点。本书内容包括表观遗传学概念的历史演变、组蛋白的进化、DNA和组蛋白修饰的写入器/擦除器/阅读器的种类/功能/结构、组蛋白变体的种类/结构/功能、多梳蛋白和Trithorax家族蛋白的功能、核小体重塑复合体组成和功能、非编码RNA种类/生物合成/功能、三维基因组学的研究方法与功能，以及不同生物体包括动物、植物、酵母、脉胞菌、纤毛虫、线虫、果蝇的表观遗传学以及特殊组织细胞包括多能干细胞、免疫细胞、癌细胞的表观遗传学。

目录

第1章 表观遗传学简史 1

1.1 引言 1

1.2 来自遗传学和发育生物学的线索 2

1.3 DNA在一个生物体的所有体细胞中都是相同的 3

1.4 DNA甲基化的作用 4

1.5 染色质的作用 4

1.6 所有机制都是相互关联的 7

致谢 7

第2章 下一代：年轻科学家在表观遗传学研究中令人振奋的新发现 8

2.1 组蛋白去甲基化酶的发现 10

2.2 细胞重编程 12

2.3 lncRNA：将RNA与染色质相连接 14

2.4 增强子RNA：一类在增强子处合成的长链非编码RNA 16

致谢 18

2.5 表观遗传学拓展：基因组DNA中胞嘧啶的新修饰 18

2.6 植物可移动小RNA 21

2.7 CpG岛染色质是通过CxxC类锌指蛋白的招募而形成的 24

2.8 用于癌症治疗的布罗莫结构域和超末端结构域抑制剂：染色质结构的化学调节 26

2.9 含布罗莫结构域蛋白在炎症反应中的药理抑制作用 28

2.10 儿童脑瘤中的组蛋白H3突变 31

2.11 染色体折叠是表观遗传状态的“驾驶员”还是“乘客”？ 33

致谢 35

第3章 概述和概念 36

3.1 遗传学与表观遗传学 38

3.2 研究表观遗传学的模型系统 40

3.3 表观遗传学的定义 42

3.4 染色质模板 44

3.5 组蛋白修饰：写入器和擦除器 44

3.6 组蛋白阅读器和染色质重塑因子 48

3.7 组蛋白变体 49

3.8 组蛋白修饰的生物学效应 50

3.9 染色质的高阶组织 55

3.10 DNA甲基化 58

3.11 RNAi和RNA介导的基因沉默 60

3.12 常染色质与异染色质的区别 62

3.13 从单细胞到多细胞系统 65

3.14 表观基因组参考图 66

3.15 扩展的基因概念和非编码RNA 69

3.16 Polycomb和Trithorax 71

3.17 X染色体失活和兼性异染色质 75

3.18 细胞命运重编程 77

3.19 癌症和表观遗传治疗 79

3.20 人类疾病的表观遗传因素 81

3.21 代谢和环境的表观遗传应答 84

3.22 表观遗传的遗传 87

3.23 表观遗传调控到底有什么功能？ 90

3.24 表观遗传研究中涉及的重大问题 91

网络资源 93

第4章 组蛋白乙酰化的写入器和阅读器：结构、机制和抑制 94

4.1 组蛋白的写入器、擦除器和阅读器介绍 95

4.2 组蛋白乙酰转移酶 96

4.3 乙酰赖氨酸阅读器 106

4.4 展望 114

致谢 114

第5章 组蛋白乙酰化擦除器：组蛋白去乙酰化酶 115

5.1 引言 116

5.2 HDAC家族和分类：2个家族和4个类别 117

5.3 催化机理和结构 120

5.4 HDAC的底物 124

5.5 HDAC活性的调节 126

5.6 HDAC的生物学重要性 129

5.7 抑制剂 132

5.8 总结 137

第6章 DNA和组蛋白甲基化的结构和功能协调 138

6.1 组蛋白甲基化和去甲基化 139

6.2DNA甲基化 147

6.3 DNA甲基化与组蛋白修饰之间的相互作用 150

6.4 总结 155

致谢 156

第7章 组蛋白表观遗传标记和DNA甲基化标记读取的结构解析 157

7.1 引言 158

7.2 通过PHD指和BAH模块读取Kme标记 161

7.3 通过单个Royal家族模块读取Kme标记165

7.4 通过串联Royal家族模块读取Kme标记167

7.5 通过组合和配对模块读取Kme标记 171

7.6 通过Tudor模块读取甲基化精氨酸标记 173

7.7 未修饰赖氨酸标记的读取 175

7.8 未修饰精氨酸标记的读取 176

7.9 肽水平上通过连锁结合模块的多价读取178

7.10 核小体水平通过连锁结合模块的多价读取 182

7.11 PHD-bromo盒的非染色质功能角色 182

7.12 组蛋白标记间的互作 183

7.13 组蛋白类似物 186

7.14 DNA上全甲基化5mCpG位点的读取 187

7.15 DNA上半甲基化5mCpG位点的读取 190

7.16 展望与未来挑战 192

致谢 198

第8章 酿酒酵母的表观遗传学 199

8.1 酵母的遗传和分子工具 200

8.2 酵母的生命周期 203

8.3 酵母异染色质存在于沉默的HM交配位点和端粒之中 205

8.4 Sir蛋白质结构与进化保守性 206

8.5 沉默染色质是一种在整个结构域中扩散的抑制性结构208

8.6 异染色质组装的不同步骤 209

8.7 组蛋白H4K16乙酰化及其被 Sir2 去乙酰化的关键作用 212

8.8 屏障功能：组蛋白修饰限制Sir复合体扩散213

8.9 H3氨基末端尾巴在高阶染色质结构中的作用 214

8.10 端粒的反式相互作用和异染色质的核周缘附着 215

8.11 端粒环化 217

8.12 天然亚端粒结构域的可变抑制 217

8.13 表观遗传状态的遗传 218

8.14 Sir蛋白和沉默染色质的其他功能 219

8.15 总结 222

第9章 粟酒裂殖酵母染色质状态的表观调控 223

9.1 粟酒裂殖酵母的生命周期 224

9.2 异染色质组分的筛选 226

9.3 不同类型的异染色质 227

9.4 粟酒裂殖酵母的着丝粒：研究异染色质的范例228

9.5 粟酒裂殖酵母着丝粒染色质结构域和动粒234

9.6 其他沉默区的异染色质形成 238

9.7 粟酒裂殖酵母的核小体重塑 240

9.8 粟酒裂殖酵母的细胞核装配 240

9.9 粟酒裂殖酵母的基因组和表观基因组242

9.10 总结 243

致谢 243

第10章 粗糙脉孢菌：一个用于表观遗传学研究的模型系统 244

10.1 粗糙脉孢菌：有机体的历史和特征 245

10.2 脉孢菌DNA甲基化 247

10.3 RIP—一个同时具有遗传和表观遗传学方面的基因组防御系统 249

10.4 对RIP遗留痕迹的研究为DNA甲基化的调控提供了见解 249

10.5 组蛋白H3K27甲基化 253

10.6 抑制 253

10.7 减数分裂沉默 255

10.8 RIP、抑制和减数分裂沉默的可能功能和实际用途 258

10.9 总结 259

致谢 259

第11章 纤毛虫的表观遗传学 260

11.1 纤毛虫：具有两个不同基因组的单细胞 262

11.2 接合：生殖系和体细胞基因组的分化 263

11.3 大核和微核：活性与沉默染色质的模型 263

11.4 纤毛虫中同源依赖的基因沉默 265

11.5 大核发育过程中的全基因组重排 266

11.6 DNA消除是由同源依赖机制介导的 269

11.7 DNA消除是由小RNA介导的整个基因组跨核比较引导的 273

11.8 scnRNA诱导的异染色质形成先于DNA消除 275

11.9DNA有序化以母体RNA为模板 276

11.10 程序化基因组重排的生物学功能 278

11.11 交配型决定的表观遗传调控 279

11.12 总结 280

第12章 果蝇的花斑型位置效应、异染色质形成和基因沉默 281

12.1 基因异常地与异染色质靠近显示出花斑表型 282

12.2 筛选PEV抑制剂和增强子以鉴定出染色体蛋白质和染色体蛋白质修饰因子 286

12.3 染色体蛋白质的分布和结合模式 289

12.4 组蛋白修饰在异染色质沉默中起关键作用 290

12.5 染色体蛋白质形成相互依赖的复合体来维持和扩展异染色质结构 292

12.6 并非所有异染色质都是相同的：空间组织很重要 296

12.7 果蝇异染色质的形成是如何靶向的？ 299

12.8 不同生物体中的PEV、异染色质形成与基因沉默 300

12.9 总结：关于异染色质，我们还有很多未知 301

致谢 302

第13章 植物的表观遗传调控 303

13.1 植物作为表观遗传研究的模型 304

13.2 植物中染色质的分子组成 312

13.3 RNA介导的基因沉默途径的分子成分 319

13.4 展望 329

致谢 330

第14章 利用小鼠模型研究表观遗传学 331

14.1 利用小鼠模型鉴定表观遗传重编程修饰因子 332

14.2 近交小鼠克隆中的表观遗传现象 344

14.3 总结与展望 352

第15章 哺乳动物中的DNA甲基化 354

15.1 细胞记忆的机制 355

15.2 DNA甲基化模式的建立 357

15.3 DNA去甲基化 361

15.4 DNA甲基化调控基因表达 364

15.5 DNA甲基化与组蛋白修饰的相互作用 367

15.6 DNA甲基化与疾病 368

15.7 展望 370

致谢 372

第16章 RNAi和异染色质组装 373

16.1 RNAi途径概述 374

16.2 表明RNA是TGS中介的早期证据 377

16.3 粟酒裂殖酵母中RNAi和异染色质组装 378

16.4 拟南芥中RNAi介导的染色质和 DNA修饰 384

16.5 动物中RNAi介导的染色质修饰的保守性 386

16.6 总结 387

第17章 多梳蛋白家族介导的转录沉默 389

17.1 引言 390

17.2 染色质上沉默标记的建立 393

17.3 PcG复合体靶向到沉默的基因 402

17.4 发育和疾病中的PcG抑制 405

17.5 总结与展望 409

致谢 410

第18章 一组Trithorax蛋白质调控基因表达 411

18.1 引言 412

18.2 trxG蛋白与染色质的联系 416

18.3 trxG蛋白与一般转录机制的联系 422

18.4 trxG蛋白与黏连蛋白的联系 423

18.5 其他trxG蛋白的生化功能 423

18.6 trxG蛋白和PcG蛋白的功能互作 423

18.7 非编码RNA和trxG蛋白 424

18.8 trxG蛋白和人类疾病 425

18.9 总结 425

第19章 染色质的远程交互作用 426

19.1 引言：体内储存DNA的挑战 428

19.2 核架构背景下的远程交互作用 429

19.3 染色质交互作用和基因调控的分析 435

19.4 染色质环交互的不同类型 438

19.5 构建染色质环 443

19.6 环的交互和基因调控 444

19.7 总结 444

第20章 组蛋白变体和表观遗传学 446

20.1 所有生物中DNA被结构性蛋白包装 447

20.2 真核生物核心组蛋白从古细菌组蛋白进化而来 449

20.3 大量组蛋白在DNA复制后加载 451

20.4 组蛋白变体在整个细胞周期中加载 452

20.5 一种特殊的组蛋白H3变体标记了着丝粒 452

20.6 组蛋白变体H3.3的替换发生在活跃染色质上 456

20.7 H3.3在生殖系中的功能 457

20.8 H2A.X的磷酸化在DNA双链断裂修复过程中的功能459

20.9 H2A.Z在染色质调节中起多种作用 460

20.10 H3.3和H2A.Z占据特定染色质位置 461

20.11 H2A.Z核小体的占据是动态的并改变染色质的特性 462

20.12 H2A.Z在表观继承中的功能 463

20.13 其他H2A变体区分染色质，但它们的功能尚不清楚 464

20.14 许多组蛋白已经进化，以更紧密地包装DNA 465

20.15 组蛋白变体与人类疾病 466

20.16 总结与展望 467

第21章 核小体重塑与表观遗传学 468

21.1 核小体重塑的发现：历史回顾 470

21.2 核小体重塑的具体细节 473

21.3 核小体重塑复合体的多样性 476

21.4 核小体重塑因子作为转录调控因子 478

21.5 染色质组装与组织过程中的核小体重塑 480

21.6 染色质重塑因子对组蛋白修饰的识别 481

21.7 翻译后修饰对重塑因子的调控 482

21.8 染色质重塑因子与DNA甲基化的相互作用 483

21.9 染色质重塑因子和组蛋白变体 483

21.10 发育过程中的核小体重塑 484

21.11 总结 484

致谢 484

第22章 表观遗传信息的维持 486

22.1 DNA甲基化 487

22.2 混合亲本组蛋白和新的组蛋白 489

22.3 复制时序 499

22.4 总结 503

致谢 504

第23章 秀丽隐杆线虫X染色体的调控 505

23.1 秀丽隐杆线虫性染色体的不均衡性 507

23.2 X︰A比值的确定 508

23.3 DCC类似于致密因子复合物 509

23.4 DCC的募集和蔓延 511

23.5 DCC效应：X连锁基因和常染色体基因her-1的下调 512

23.6 X连锁基因的补偿性上调 514

23.7 生殖系发育和X染色体的全局性沉默 515

23.8 雄性个体中单一X染色体的减数分裂沉默 517

23.9 MES组蛋白修饰酶对X染色体沉默的调控 518

23.10 早期胚胎中父源X染色体的失活 520

23.11 总结 522

网络资源 522

第24章 果蝇中的剂量补偿效应 523

24.1 剂量补偿效应在果蝇中的发现 524

24.2 剂量补偿效应的调控 525

24.3 负责补偿效应的染色质重塑复合物的组装 527

24.4 非编码roX RNA促进MSL复合物在X染色体上的组装和靶标 529

24.5 MSL结合X染色体的高分辨率分析 530

24.6 从起始位点过渡到目标基因 532

24.7 与剂量补偿相关的染色质修饰 534

24.8 剂量补偿的机制模型 535

24.9 剂量补偿与细胞核调控 536

24.10 染色质因子对雄性 X染色体的整体影响 537

24.11 剂量补偿效应如何演化 537

24.12 展望 538

网络资源 538

第25章 哺乳动物中的剂量补偿效应 539

25.1 引言 540

25.2 X染色体失活概述 544

25.3 X染色体失活的起始 546

25.4 失活状态的增殖和维持 552

25.5 X染色体的再激活和重编程 558

25.6 总结与展望 560

第26章 哺乳动物中基因组印记 561

26.1 历史回顾 562

26.2 基因组印记—一种表观遗传的基因调控系统 565

26.3 基因组印记中的关键发现 567

26.4 基因组印记—哺乳动物的一种表观遗传调控模型 577

26.5 展望 577

致谢 578

网络资源 578

第27章 生殖细胞系和多能干细胞 579

27.1 哺乳动物生命周期中的遗传和表观遗传统一体 581

27.2 生殖细胞特化的调节机制 583

27.3 从卵母细胞到早期胚胎 591

27.4 从多能干细胞到体细胞再回到生殖细胞 594

27.5 展望 597

致谢 597

第28章 诱导多能性和表观遗传重编程 598

28.1 细胞重编程的历史 599

28.2 iPSC的产生 602

28.3 iPSC形成的潜在机制 605

28.4 疾病研究中iPSC技术的应用 612

28.5 悬而未决的问题：iPSC是否等效于ES细胞？ 616

28.6 总结 617

致谢 617

第29章 免疫的表观遗传调控 618

29.1 获得性免疫应答简介 619

29.2 淋巴系统中的谱系决定 620

29.3 免疫系统中的谱系可塑性 621

29.4 V(D)J重排的表观遗传调控 622

29.5 恶性淋巴肿瘤中表观遗传调控的作用 629

29.6 染色质介导的炎症反应控制 631

29.7 “组蛋白模拟物”及其对炎症反应调控的暗示637

29.8 总结 638

第30章 染色质的代谢信号 639

30.1 代谢物 640

30.2 酶 644

30.3 中间代谢的改变调节表观遗传状态 646

30.4 生物钟表观基因组 649

30.5 老化和衰老的表观基因组以及与新陈代谢的联系 654

30.6 总结 658

第31章 植物响应环境的表观遗传调控 659

31.1 环境记忆中的表观遗传调控 660

31.2 案例1—春化 661

31.3 案例2—病毒介导的基因沉默与表观遗传 666

31.4 重置与跨代遗传 672

31.5 响应胁迫的瞬时表观遗传调控 673

31.6 响应胁迫的跨代表观遗传调控 673

31.7 表观遗传对基因组结构的影响 674

31.8 被诱导的表观遗传改变的后遗症 674

31.9 展望 675

第32章 组蛋白和DNA修饰是神经元发育和功能的调节因子 676

32.1 神经元发生的表观遗传调控 677

32.2 Pcdh启动子选择的表观遗传调控 680

32.3 OR选择的表观遗传调控 686

32.4 嗅觉神经元生命跨度的表观遗传调控 693

32.5 总结与展望 694

第33章 表观遗传学与人类疾病 696

33.1 引言 697

33.2 人类病例研究揭示表观遗传的生物学作用 699

33.3 人类疾病 700

33.4 展望 717

致谢 717

第34章 癌症的表观遗传决定因素 718

34.1 癌症的生物学基础 719

34.2 染色质对于癌症的重要意义 721

34.3DNA甲基化在癌症中的作用 723

34.4 癌症中高甲基化的基因启动子 727

34.5 早期癌症发生中表观基因沉默的重要性 731

34.6 表观遗传沉默的癌症基因的分子结构 735

34.7 癌症中表观基因沉默的主要研究问题的总结 739

34.8 DNA甲基化异常作为癌症检测和监测癌症预后的生物标志物 739

34.9 表观遗传疗法 740

第35章 组蛋白修饰与癌症 745

35.1 简介 746

35.2 组蛋白修饰 747

35.3 靶向组蛋白修饰的药物发现中的挑战 759

附录 763

第36章 染色质的必要性：展望 768

36.1 一些进展的归纳 769

36.2 建立全局染色质可及性的假设 774

附录1 网络资源 782

附录2 目前记录的组蛋白修饰的详细目录 785

索引 799